(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 108264503 A(43)申请公布日 2018.07.10
(21)申请号 201810148489.5(22)申请日 2018.02.13
(71)申请人 东华大学
地址 201620 上海市松江区松江新城人民
北路2999号(72)发明人 赵圣印 谭鸿儒 祝家楠 王伦 (74)专利代理机构 上海泰能知识产权代理事务
所 31233
代理人 黄志达 魏峯(51)Int.Cl.
C07D 403/04(2006.01)
权利要求书1页 说明书4页 附图1页
(54)发明名称
一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法(57)摘要
本发明涉及一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，包括：(1)将吲哚、马来酰亚胺和催化剂三氟化硼乙醚加入溶剂中，加热回流反应，然后减压蒸干溶剂，得到3-吲哚琥珀酰亚胺；(2)向步骤(1)得到的3-吲哚琥珀酰亚胺中加入氧化剂过硫酸钾和溶剂，加热反应，然后加水搅拌，萃取，有机相干燥，重结晶，得到3-吲哚马来酰亚胺化合物。本发明采用一锅法两步反应制得3-吲哚马来酰亚胺，该方法工艺操作简单、反应步骤短，反应时间短、成本低、环境友好、产物纯度和收率高、适合工业化生产。
CN 108264503 ACN 108264503 A
权 利 要 求 书
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1.一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，包括：(1)将吲哚、马来酰亚胺和催化剂三氟化硼乙醚加入溶剂中，加热回流反应，然后减压蒸干溶剂，得到3-吲哚琥珀酰亚胺；其中吲哚、马来酰亚胺、三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0:0.8～1.1:0.08～0.3；
(2)向步骤(1)得到的3-吲哚琥珀酰亚胺中加入氧化剂过硫酸钾和溶剂，加热反应，然后加水搅拌，萃取，有机相干燥，重结晶，得到3-吲哚马来酰亚胺化合物；其中3-吲哚琥珀酰亚胺、过硫酸钾的摩尔比为1.0:1.0～1.5，3-吲哚琥珀酰亚胺、溶剂的重量体积比为1g:1～100ml。
2.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的溶剂为二氯乙烷DCE。
3.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的溶剂为二甲基亚砜DMSO。
4.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中加热回流反应的工艺参数为：反应温度为35～45℃，反应时间为3～5h。
5.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中加热反应的工艺参数为：反应温度为75～85℃，反应时间为1～4h。
6.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中加水搅拌的时间为4～6min。
7.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中萃取的工艺条件为：采用乙酸乙酯萃取3次。
8.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中重结晶的工艺条件为：采用95％乙醇进行重结晶。
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说 明 书
一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法
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技术领域
[0001]本发明属于吲哚马来酰亚胺类化合物制备领域，特别涉及一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法。
背景技术
[0002]吲哚马来酰亚胺类化合物是一类具有广泛生物活性的天然生物碱，有多种生物活性，如杀菌、抗病毒、抑制血小板凝固以及抗肿瘤等。最具代表性的天然产物有Rebeccamycin(蝴蝶霉素)。自从1985年发现蝴蝶霉素以来，关于吲哚马来酰亚胺的生物活性的研究不断的有新的进展(Sanchez,C.；Mendez,C.；Salas,J.A.Indolocarbazole natural products:occurrence,biosynthesis,and biological activity.Nat.Prod.Rep.2006,23,1007-1045)。吲哚马来酰亚胺在蛋白激酶C(PKC)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)等的抑制方面具有广泛的前景。3-吲哚马来酰亚胺(I)及其衍生物是从星孢菌素和蝴蝶霉素的结构框架通过改造和修饰的一种具有特殊结构的生物碱，同时也是一种重要的有机合成中间体(Eisenloeffel,C.；Schmoele,A.；Pews-Davtyan,A.；Brennfuehrer,A.；Kuznetsov,S.A.；Huebner,R.；Frech,S.；Schult,C.；Junghanss,C.；Beller,M.；Rolfs,A.；Frech,M.J.Interference of a novel indolylmaleimide with microtubules induces mitotic arrest and apoptosis in human progenitor and cancer cells.Biochem.Pharmacol.,2013,85(6):763-771；Schmoele,A.-C.；Brennfuehrer,A.；Karapetyan,G.；Jaster,R.；Pews-Davtyan,A.；Huebner,R.；Ortinau,S.；Beller,M.；Rolfs,A.；Frech,M.J.Bioorg.Med.Chem.,2010,18(18):6785-6795)。[0003]文献报道3-吲哚马来酰亚胺(I)的合成方法主要有两种：[0004]方法一，在氯化锌催化下，吲哚和马来酰亚胺在1,2-二氯乙烷中加热回流8小时得到3-吲哚琥珀酰亚胺化合物，然后在2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)作用下在1,4-二氧六环中室温反应12小时，得到化合物I，产率60％(An,Y.-L.；Shao,Z.-Y.；Cheng,J.Highly efficient aluminum trichloride catalyzed Michael addition of indoles and pyrroles to maleimides Synthesis,2013,45(19):2719-2726)。
[0005]
方法二，吲哚和乙酰氯在乙醚中室温搅拌3小时，减压蒸馏蒸出溶剂，加入乙酰胺，在四氢呋喃中室温搅拌3小时，反应毕加入1.0M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，室温下搅拌8小时，反应结束后加入浓硫酸搅拌30分钟，柱层析得到化合物I，产率45％(Jaquith,J.B.；Fallis,A.；Gillard,J.Neuroprotective and anti-proliferative analogs of staurosporine and granulatimide,namely 3-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-diones,3-(1H-indol-3-yl)-4-(1H-indol-1-yl)-1H-pyrrole-2,5-diones,and pyrrolo-β-carboline derivatives,and their preparation and use as modulators of
[0006]
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说 明 书
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apoptosis.WO 2001087887,November 22,2001)。
[0007]
[0008]
上述两种方法中，方法一反应时间长，且需要等当量的氧化剂2,3-二氯-4,5-二氰基苯醌(DDQ)，反应后处理需要柱层析，且DDQ价格较高，因此该路线生产成本高，三废多；方法二步骤长，反应时间长，反应后处理需要柱层析，操作繁琐，产率低。因此，研究开发新的合成方法具有重要意义。
发明内容
[0009]本发明所要解决的技术问题是提供一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，该方法以吲哚和马来酰亚胺为起始原料，以三氟化硼乙醚为催化剂，制备吲哚琥珀酰亚胺；然后以过硫酸钾为氧化剂，一锅法两步反应最终制得3-吲哚马来酰亚胺，该方法工艺操作简单、反应步骤短，反应时间短、成本低、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。[0010]本发明的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，包括：[0011](1)将吲哚、马来酰亚胺和催化剂三氟化硼乙醚加入溶剂中，加热回流反应，然后减压蒸干溶剂，得到3-吲哚琥珀酰亚胺；其中吲哚、马来酰亚胺、三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0:0.8～1.1:0.08～0.3；[0012](2)向步骤(1)得到的3-吲哚琥珀酰亚胺中加入氧化剂过硫酸钾和溶剂，加热反应，然后加水搅拌，萃取，有机相干燥，重结晶，得到3-吲哚马来酰亚胺化合物；其中3-吲哚琥珀酰亚胺、过硫酸钾的摩尔比为1.0:1.0～1.5，3-吲哚琥珀酰亚胺、溶剂的重量体积比为1g:1～100ml。
[0013]所述步骤(1)中的溶剂为二氯乙烷DCE。[0014]所述步骤(2)中的溶剂为二甲基亚砜DMSO。[0015]所述步骤(1)中加热回流反应的工艺参数为：反应温度为35～45℃，反应时间为3～5h。
[0016]所述步骤(2)中加热反应的工艺参数为：反应温度为75～85℃，反应时间为1～4h。[0017]所述步骤(2)中加水搅拌的时间为4～6min。[0018]所述步骤(2)中萃取的工艺条件为：采用乙酸乙酯萃取3次。[0019]所述步骤(2)中重结晶的工艺条件为：采用95％乙醇进行重结晶。[0020]本发明制备的3-吲哚马来酰亚胺的结构式为：
[0021]
[0022][0023][0024]
熔点：224-226℃；性状：橘黄色固体。有益效果
(1)本发明在制备3-吲哚马来酰亚胺的过程中，以三氟化硼乙醚作为催化剂，过硫
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说 明 书
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酸钾作为氧化剂，缩短了反应步骤和时间，降低了三废处理，环境友好，且该方法制得的3-吲哚马来酰亚胺的纯度和收率较高。[0025](2)本发明的制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
附图说明
[0026]图1为实施例1制备的3-吲哚马来酰亚胺化合物的核磁共振氢谱。[0027]图2为实施例1制备的3-吲哚马来酰亚胺化合物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
[0028]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
[0029]实施例1[0030](1)取吲哚4.35g(0.037mol)、马来酰亚胺3.0g(0.031mol)、三氟化硼乙醚0.88g(0.0062mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入二氯乙烷50mL，加热至40℃回流搅拌反应4h，反应毕，减压蒸干溶剂，得到3-吲哚琥珀酰亚胺。[0031](2)向步骤(1)得到的3-吲哚琥珀酰亚胺中加入过硫酸钾12.0g(0.044mol)，DMSO60mL，加热至80℃反应1h，反应毕，加水50mL，搅拌5min，然后乙酸乙酯(120mL×3)萃取，有机相干燥，再用95％乙醇重结晶，得到橘黄色固体3-吲哚马来酰亚胺5.93g，收率90.4％，熔点为224-226℃。
[0032]本实施例中3-吲哚马来酰亚胺的合成路线如下：
[0033]
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本实施例制得的3-吲哚马来酰亚胺化合物的氢谱谱图如图1所示，数据如下：H
NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.79(s,1H),7.24(dt,J＝21.4,7.2Hz,2H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),8.37(s,1H),10.74(s,1H),12.01(s,1H)，与目标化合物吻合。
13[0035]本实施例制得的3-吲哚马来酰亚胺化合物的氢谱谱图如图2所示，数据如下：C
NMR(101MHz,DMSO-d6):δ105.80,113.01,115.73,120.83,121.85,123.42,126.05,131.37,137.12,139.92,173.62,173.80，与目标化合物吻合。[0036]实施例2[0037](1)取吲哚4.35g(0.037mol)、马来酰亚胺3.0g(0.031mol)、三氟化硼乙醚0.88g(0.0062mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入二氯乙烷50mL，加热至40℃回流搅拌反应4h，反
[0034]
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应毕，减压蒸干溶剂，得到3-吲哚琥珀酰亚胺。[0038](2)向步骤(1)得到的3-吲哚琥珀酰亚胺中加入过硫酸钾10.03g(0.037mol)，DMSO60mL，加热至80℃反应1h，反应毕，加水50mL，搅拌5min，然后乙酸乙酯(120mL×3)萃取，有机相干燥，再用95％乙醇重结晶，得到橘黄色固体3-吲哚马来酰亚胺4.75g，收率72.4％，熔点为224-226℃。[0039]实施例3[0040](1)取吲哚4.35g(0.037mol)、马来酰亚胺3.0g(0.031mol)、三氟化硼乙醚0.88g(0.0062mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入二氯乙烷50mL，加热至40℃回流搅拌反应4h，反应毕，减压蒸干溶剂，得到3-吲哚琥珀酰亚胺。[0041](2)向步骤(1)得到的3-吲哚琥珀酰亚胺中加入过硫酸钾11g(0.041mol)，DMSO 60mL，加热至80℃反应1h，反应毕，加水50mL，搅拌5min，然后乙酸乙酯(120mL×3)萃取，有机相干燥，再用95％乙醇重结晶，得到橘黄色固体3-吲哚马来酰亚胺1.37g，收率20.9％，熔点为224-226℃。[0042]实施例4[0043](1)取吲哚4.35g(0.037mol)、马来酰亚胺3.0g(0.031mol)、三氟化硼乙醚0.44g(0.0031mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入二氯乙烷50mL，加热至40℃回流搅拌反应4h，反应毕，减压蒸干溶剂，得到3-吲哚琥珀酰亚胺。[0044](2)向步骤(1)得到的3-吲哚琥珀酰亚胺中加入过硫酸钾11g(0.041mol)，DMSO 60mL，加热至80℃反应1h，反应毕，加水50mL，搅拌5min，然后乙酸乙酯(120mL×3)萃取，有机相干燥，再用95％乙醇重结晶，得到橘黄色固体3-吲哚马来酰亚胺5.36g，收率81.7％，熔点为224-226℃。
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