儿童急性淋巴细胞白血病继发噬血细胞综合征1例

Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2018 Jul，22(7)* 1363 *

儿童急性淋巴细胞白血病继发噬血细胞综合征1例

(1.

遵义医学院珠海校区，广东珠海519041;2.深圳市儿童医院，广东深圳 518038)

1例确诊

刘超E，李长钢2

摘要：目的探讨儿童急性淋巴细胞白血病继发噬血细胞综合征的临床特征、预后及发生的可能原因。方法收集

的“急性淋巴细胞白血病”患儿继发“噬血细胞综合征’’病例，回顾性分析其原发病、临床表现、实验室检查指标、治疗与转归特 点，并复习相关文献。结果骨髓细胞学涂片诊断为急性淋巴细胞白血病ALL-L1，白细胞细胞免疫分型检测符合C〇mm〇n-B- ALL表型，原始及幼稚淋巴细胞比例占37. %。噬血细胞综合征确诊后，按照HLH-2004化疗方案进行治疗，3个月后患儿死 亡。结论儿童急性淋巴细胞白血病继发噬血细胞综合征来势凶险，临床表现各异，常伴有多脏器功能损害;常规治疗效果 差，死亡率高。

关键词:前体细胞淋巴母细胞白血病淋巴瘤;淋巴组织细胞增多症，嗜血细胞性'病理状态，体征和症状;预后;儿童 doi ： 10. 3969/j. issn. 1009 - 6469. 2018.07.038

8

A case report of the secondary hemophagocytic syndrome

in children with acute lymphoblastic leukemia

，LI Changgang2

(1. Zun / Medical College i Zhuhai Campus，Guangdong Zhuhai 519041， China；2. Children’s Hospital of Shenzhen，Guangdong Shenzhen 518038，China)

LIU Chao1

Abstract:Objective To investigate the clinical characteristics，prognosis and possible causes of the secondary hemophagocytic syn­drome in children with acute lymphoblastic leukemia. Methods The primary disease，clinical manifestations，laboratory examinationindicators，treatment and prognosis characteristics of a case confirmed was collected and the literatures reviewed. Results Afterthea- cute lymphoblastic leukemia of plemented. The children

died

children was soon.

diagnosed to

secondary hemophagocytic

is

syndrome，HLH-2004

Conclusion This disease dangerous，with varied clinical

by multiple organ dysfunction. The outcome are bad and mortality is high.Keywords: Precursor

cell

lymphoblastic

leukemia-lymphoma；

Lymphohistiocytosis，

hemophagocytic;

and symptoms'Prognosis'Child

噬血细胞综合征（HPS)也称噬血细胞性淋巴组 织细胞增生症（HLH)，以高热、肝脾肿大和外周血 细胞减少为主要临床表现。HLH可分为两种形式: 原发性和继发性。原发性HLH通常发生在与NK

细胞和T细胞的杀伤功能相关的基因异常的儿童； 而继发性HLH通常发生于严重感染、恶性肿瘤、自 身免疫性疾病等疾病基础上，没有明显的遗传特 性[1]。本研究报告了

1

例急淋患儿诊治过程中继

发性HLH的相对罕见病例，目的在于探讨其临床特

通信作者:李长钢，男，主任医师，硕士生导师，研究方向为儿童血液

月中瘤，E-mail:licg6336@sina. com

征、预后及发生的可能原因，帮助临床医生做到早期 识别、早期诊断、早期治疗，尽可能减少病死率。

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• 1364 •

1

临床资料

安徽医药

Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2018 Jul，22(7)

多次复查血常规示三系明显降低，血培养提示热带

假丝酵母菌，先后给予抗细菌、抗真菌、甲强龙抗炎 及对症支持治疗，1周后复查血培养转阴，之后多次 复查血培养阴性。但多次复查痰培养示热带假丝酵 母菌，继续予抗真菌治疗，仍有反复发热，化疗第86 天出现尿少，肾功能障碍，给予连续性肾脏替代治疗 (CRRT)治疗13 d，治疗期间体温有所好转，停用

CRRT

女，5岁

9

个月，因“发现‘三系减少+1 d ”为主

31

诉于2016-09-08入院。出生史：G1P1，孕周，因

“妊娠高血压’’剖宫产，出生体质量1 700 ,出生时 因“早产儿’’于深圳市某医院住院治疗23 d好转出 院，母孕期有“妊娠期高血压’’，平素体质尚可。入

院前1 d患儿体检时发现“三系减少（具体不详）’’， 伴面色稍苍白，无明显其他伴随症状，血常规提示 “中性粒细胞绝对值（GR) 0.54 x109 • L — 1，血红蛋 白（HB) 73 g • L—1，血小板（P6T) 51 X109 • L-1，’， 后再次出现发热，伴气促、心率快、尿少、血象

K

三系明显降低，且多次复查炎症指标CRP、铁蛋白 呈进行性升高，出现高甘油三酯血症、N

细胞活性

故收入院。查体:生命体征平稳，精神反应可，全身 无出血点及瘀斑，面色苍黄，口唇稍苍白，颈部可扪 及数枚黄豆大小淋巴结，无触痛，腹平软，肝右肋下 2 cm，质软，无触痛，脾肋下未及。余肺部、心脏、神 经系统查体未见明显异常。肢端暖，毛细血管再充 盈时间（CRT) <1 S。入院后辅助检查:2016-09-12 骨髓细胞学涂片急性淋巴细胞白血病ALL-L1，白细 胞细胞免疫分型检测符合C*im*-B-ALL表型，原 始及幼稚淋巴细胞比例占37. 8%。4

3种融合基因 TEL-AML1

阳性（提示预后良好）。2

1

号染色体内

部过度扩增（iAMP21)提示 TEL &3-4，AML1 &4-5, 考虑临界（诊断升级中危）[1]。肝胆胰脾超声是肝 脏弥散性增大。肝肾功能、心肌酶、电解质、体液免

疫、血EB病毒DNA及抗体、自身抗体、染色体核 型、胸部CT、颅脑核磁、脑脊液等评估均未见明显异 常。诊断:急性淋巴细胞白血病（B系，中危）[2]。

治疗及结果：2016-09-14开始按华南地区儿童 急性淋巴细胞白血病治疗协作组2016方案（SC-

CLG-ALL-2016)[2]进行化疗，化疗第

8天复查外周

血涂片提示未见幼稚细胞，提示治疗反应好，第15

天骨髓细胞学涂片提示幼稚淋巴细胞占1. 0%，微

小残留白血病（MRD)提示异常B淋巴肿瘤细胞占 有核细胞比例为0. 0

2%

，复查TEL/A

ML1

转阴，33

d

复查骨髓涂片未见幼稚细胞，化疗33 d复查白血

病免疫分型示未见异常B淋巴细胞，白血病残留细 胞比例<0. 0

1%

，提示完全缓解。化疗第33天无明

显诱因出现发热伴右上臂经外周静脉穿刺中心静脉

置管（PICC)处肿痛，查血培养示肺炎克雷伯菌肺炎 亚种，考虑脓毒症伴右上臂PICC静脉炎，予美罗培 南联合去甲万古霉素抗感染治疗12 d体温正常。 化疗已完成诱导方案中 < 及

IB-1中前

8剂阿糖胞

苷，2016-11-07按计划予培门冬+长春地辛化疗。

2016-11-16 (化疗第74

天）再次出现发热，伴气促、

心率明显增快，全身浮肿，肝功能损害、心功能不全 (心脏超声心室射血分数（EF) 39% )，予暂停化疗，

降低，化疗第98天复查骨髓穿刺检查可见噬血组织 细胞，见图1。结合患儿有反复高热、三系明显降

低、铁蛋白进行性升高、高甘油三酯血症、NK细胞 活性降低，诊断为H

LH

[3]，予地塞米松、环孢素及依

托泊苷化疗[3]，化疗后仍有反复发热，化疗第9天 复查骨髓细胞血可见较多噬血组织细胞，见图2。 化疗第12天患儿出现心率下降伴血氧饱和度不能 维持，经积极抢救无效死亡。

2

讨论

HLH

是因细胞毒T淋巴细胞（CTL)和自然杀

伤细胞（NK

细胞）的细胞毒效应显著降低，不能及 时有

病

抗 ，

CTL 和

常

持续 化和 生， 进

、

恶性增生伴噬血细胞增多引起的多脏器浸润及全血 细胞减少为特征的一组临床症候群，临床上分为原

发性和继发性两种[1，3]。原发性HLH又称家族性 噬血细胞综合征（FHL)，具有遗传性，目前考虑与基 因缺陷、免疫缺陷有一定的关系，主要包括FHL、免 疫缺陷相关性噬血细胞综合征[1，4]。继发性HLH 较原发性H

LH

相对常见，可发生于各年龄段，病因

或基础疾病复杂多样。与后天发生的感染、恶性肿 瘤等有一定关系，包括感染相关性噬血细胞综合征、 恶性肿瘤相关性噬血细胞综合征及自身免疫相关性

噬血细胞综合征。感染相关性HLH最常见，其中以 细菌、病毒感染为主，其次是恶性肿瘤相关性HLH

，

与恶性淋巴瘤、白血病等密切相关[5]。目前H

LH

的

发病机制尚未完全明确，其起病急骤，疾病进展迅 速，病死率高，临床表现多样[6]。

HLH的诊断标准[1，3,7]:符合以下8条中的5条 即可诊断:①患者发热>38. 5 X，发热持续时间>

7 d

;②脾脏明显增大，肋下\"

3 cm

;③患者的骨髓、

脾脏、淋巴结组织中可以找到噬血组织细胞;④可 溶性白细胞介素（<)受体增高\"2 500 U • mL — 1;⑤ 外周血细胞减少，血红蛋白<90 g • L — 1，中性粒细 胞 <1 X109 • L—1，血小板 <100 X109 • L — 1，并且除

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61，乳酸脱氢酶含量

• 1365 •

外骨髓造血功能异常所致;⑥机体NK细胞活性降 低;⑦血清铁蛋白>500 &g •

发噬血细胞综合征后，病情危重，进展快，死亡率高， 且临床上容易引起误诊、漏诊，极易导致患儿死亡， 应引起医务人员的高度关注[14]。

明显增高;⑧三酰甘油和低纤维蛋白原在禁食后>

3 mm* •

61，或8

者高于同年龄阶段的3个标准差， (本文图

1，2

见插图7!)

纤维蛋白原％1. 5 , • L-

1，或

者低于同年龄阶段的3

个标准差[]。此外，发热、外周血细胞降低、血甘油 三酯增高、低纤维蛋白原血症、高铁蛋白血症、噬血 现象也可见于急性炎症反应综合征、重症败血症及 多器官功能障碍综合征患者[G10]，因此临床诊治过 程中应注意鉴别诊断，避免重症感染患者接受化疗 参考文献

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南地区儿童急性淋巴细胞白血病治疗协作组

，2016 : 6!8

后，造成免疫系统的进一歩紊乱，加重感染机会，导 致HLH的发生[11]。

该患儿在化疗第74天出现反复高热，血培养提 示真菌感染，予抗真菌治疗血培养转阴后，仍有反复 发热，且出现心衰、肾衰等全身多器官功能障碍，多 次复查炎症指标CRP、铁蛋白呈进行性升高，且出 现高甘油三酯血症、NK细胞活性降低，复查

2

次骨

髓涂片均可见噬血细胞，根据HLH-2004国际诊断 标准[3]，该患儿符合

8

项指标中其中

6

项，诊断

HLH明确。但复查2次骨髓涂片可见噬血细胞的

同时均未发现残余的白血病细胞，说明该患儿对急 淋化疗方案敏感，考虑并非为白血病化疗过程中并 发了噬血，而是因患儿在原有急淋巴白血病及严重 化疗后骨髓抑制的基础上，机体受到严重、持久感染 侵袭，抵抗力差，同时因长期化疗，肿瘤负荷过重，机 体免疫功能出现严重紊乱，在此情况下诱导机体产 生炎性因子风暴，继发了 HLH。但该患儿从发病至 诊断HLH以来，不论体格检查还是腹部超声检查脾 脏均未增大、血浆纤维蛋白原未见明显降低，这种情 况与既往该类病例报告有所不同，脾脏不大的原因 不除外部分急性白血病患儿化疗过程中长期使用激 素有关，而激素是HLH标准治疗方案的一部分，可 造成HLH的部分临床表现不典型[1，4

]。血浆纤维 蛋白原不低，考虑可能与患儿开始行急淋化疗不久 出现重症感染，所致高凝状态有关。该患儿病情的 逐步进展及不可控制，出现在真菌感染之后，这就告 知临床医生，不可忽视真菌感染对白血病患者造成 的致死性损伤，如白血病患者在化疗过程中出现无 明显诱因的长期发热，可积极给予预防性抗真菌感 染。该患儿最终抢救无效死亡，可惜未完善？HL相 关基因检测，暂不能除外FHL可能[12]。

3结论

HLH患儿存在继发或并发肿瘤、重症感染、免

疫功能紊乱等高危因素[13

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征杂