沙库巴曲缬沙坦联合酒石酸美托洛尔对老年慢性心力衰竭患者的应用效果

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《中国医学前沿杂志（电子版）》2019年第11卷第11期

DOI：10.12037/YXQY.2019.11-25

沙库巴曲缬沙坦联合酒石酸美托洛尔对老年慢性

心力衰竭患者的应用效果

范艳梅1，刘佰学2（1．西安交通大学第二附属医院　门诊部，西安　710004；2．西安医学院第一附属医院　心血管内科，西安　710077）

【摘要】 目的 探讨沙库巴曲缬沙坦联合酒石酸美托洛尔对老年慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者的应用效果。方法 选取2018年1月至2019年1月西安交通大学第二附属医院和西安医学院第一附属医院收治的76例老年CHF患者为研究对象，采用随机数表法将入选患者分为观察组和对照组，每组各38例。在常规治疗基础上，对照组患者接受缬沙坦联合酒石酸美托洛尔治疗，观察组患者接受沙库巴曲缬沙坦联合酒石酸美托洛尔治疗。两组患者均治疗3个月。比较治疗前后两组患者左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室短轴缩短率（fractional shortening，FS）、心输出量（cardiac output，CO）、6 min步行距离、血清N-末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、生长分化因子（growth differentiation factor，GDF）-15水平和临床疗效。结果 治疗后两组患者LVEF、FS、CO均显著高于本组治疗前（均P＜0.05），LVEDD均显著小于本组治疗前（均P＜0.05），6 min步行距离均显著长于本组治疗前（均P＜0.05），血清NT-proBNP、GDF-15水平均显著低于本组治疗前（均P＜0.05）。观察组患者治疗后LVEF、FS、CO均显著高于对照组（均P＜0.05），LVEDD显著小于对照组（P＜0.05），6 min步行距离显著短于对照组（P＜0.05），血清NT-proBNP、GDF-15水平均显著低于对照组（均P＜0.05）。观察组患者治疗总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 沙库巴曲缬沙坦联合酒石酸美托洛尔能显著改善老年CHF患者的心功能，临床疗效显著，安全可靠，值得临床推广应用。【关键词】 沙库巴曲缬沙坦；慢性心力衰竭；酒石酸美托洛尔；心功能；生长分化因子-15

Effect of Sacubitril valsartan combined with Metoprolol tartrate on elderly patients with chronic heart failure

FAN Yan-mei1, LIU Bai-xue2 (1. Department of Outpatient, the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi'an 710004; 2. Department of Cardiovascular Medicine, the First Affiliated Hospital of Xi'an Medical College, Xi'an 710077, China)Corresponding author: LIU Bai-xue, E-mail: lbxns@163.com【Abstract】 Objective　To investigate the effect of Sakubattral valsartan combined with Metoprolol tartrate in treatment of elderly patients with chronic heart failure (CHF). Method　Seventy-six elderly patients with CHF admitted to the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University and the First Affiliated Hospital of Xi'an Medical College from January 2018 to January 2019 were randomly divided into observation group and control group, each group had 38 cases. On the basis of routine treatment, patients in control group were given Valsartan combined with Metoprolol tartrate, and observation group patients were given Sakubattral valsartan combined with Metoprolol tartrate, all patients were treated for 3 months. The left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD), fractional shortening (FS), cardiac output (CO), 6 minutes walking distance, serum N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), growth differentiation factor (GDF)-15 levels and clinical efficacy were compared between the two groups before and after treatment. Result　After treatment, the LVEF, FS, CO in the two groups were significantly higher than those before treatment (all P＜0.05), and LVEDD were significantly smaller than that before treatment (all P＜0.05), 6 minutes walking distances were significantly longer than that before treatment (all P＜0.05), the serum levels of NT-proBNP and GDF-15 were significantly lower than those before treatment (all P＜0.05). The LVEF, FS, CO in observation group after treatment were significantly higher than those of control group (all P＜0.05), and LVEDD was significantly smaller than that of control group (P＜0.05), 6 minutes walking distance was significantly longer than that of control group (P＜0.05), the serum levels of NT-proBNP and GDF-15 were significantly lower than those of control group (all P＜0.05). The total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group (P＜0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse

通讯作者：刘佰学 E-mail：lbxns@163.com

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reaction between the two groups (P＞0.05). Conclusion　Sakubatra valsartan combined with Metoprolol tartrate can significantly improve the cardiac function of elderly patients with CHF. Its clinical efficacy is outstanding, safe and reliable, which is worthy of clinical application.【Key words】 Sacubitril valsartan; Chronic heart failure; Metoprolol tartrate; Cardiac function; Growth differentiation factor-15

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指由于心脏的收缩和/或舒张功能发生障碍，难以将静脉回心血量充分排出心脏，引起动脉系统血液灌注不足、静脉系统血液淤积，最终导致肺淤血、腔静脉淤血等循环系统障碍的症状[1,2]。目前认为，CHF不是一个独立的疾病，而是各种心脏疾病发展的终末阶段，故临床上CHF好发于中老年患者。我国心力衰竭注册登记研究结果表明CHF患者的平均年龄为66岁，平均住院天数、住院期间死亡率分别为11 d、5.3%[3]。随着我国社会老龄化问题的加剧，CHF的患病率和病死率均呈逐渐增高的趋势，老年CHF患者的并发症较多，预后较差，故老年CHF患者的治疗一直是临床关注的焦点。酒石酸美托洛尔是一种选择性β1肾上腺素能受体阻滞剂，能改善CHF患者的心功能，降低死亡率，现已成为CHF的基础治疗之一[4,5]。沙库巴曲缬沙坦是临床上首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，主要包括沙库巴曲和缬沙坦两种药物成分，二者相互协同，同时作用于利钠肽系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），属于新型的CHF治疗药物，目前应用效果较为令人满意[6,7]，已被美国心脏学会/美国心脏病学会、欧洲心脏病学会所推荐[8,9]。但关于沙库巴曲缬沙坦与酒石酸美托洛尔联合应用效果的相关研究较少，尤其是在老年CHF患者中。本研究前瞻性选取2018年1月至2019年1月西安交通大学第二附属医院和西安医学院第一附属医院收治的76例老年CHF患者为研究对象，旨在探讨沙库巴曲缬沙坦联合酒石酸美托

洛尔对老年CHF患者的应用效果，为临床应用提供参考依据，现报道如下。1　资料与方法

1.1　一般资料　选取2018年1月至2019年1月西安交通大学第二附属医院和西安医学院第一附属医院收治的76例老年CHF患者为研究对象，其中男36例，女40例，平均年龄（68.53±6.36）岁。纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中CHF的诊断标准[10]，有CHF的发作症状，纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级至少Ⅱ级以上，左心室射血分数（left ventri c-ular ejection fraction，LVEF）＜50%；②年龄≥60岁；③近3个月未服用过沙库巴曲缬沙坦或酒石酸美托洛尔；④临床资料完整可靠，能自愿配合完成研究。排除标准：①合并急性心力衰竭、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、心肌病、风湿性心脏病等其他心脏疾病；②合并严重的肺、肝、肾等脏器功能不全或恶性肿瘤；③有症状的心动过缓或低血压，或者存在药物应用的其他禁忌证；④因神经精神疾病等原因无法配合完成研究者。本研究已通过西安交通大学第二附属医院和西安医学院第一附属医院医学伦理委员会批准，全部患者均自愿加入本研究，并签署知情同意书。采用随机数表法将入选患者分为观察组和对照组，每组各38例。治疗前两组患者性别、年龄、体质指数、病程、NYHA心功能分级、病因等基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性（表1）。

1.2　治疗方法　所有患者均接受CHF的基础治疗，

NYHA心功能分级[例（%）]Ⅱ级

Ⅲ级

Ⅳ级

冠心病

病因[例（%）]高血压

扩张型

心肌病

风湿性心脏病

表1　治疗前两组患者的基线资料比较

组别

年龄

男性

（x±s，

[例（%）]

岁）

体质指数（x±s，kg/m2）

病程（x±s，年）

观察组（n＝38）19（50.0）68.09±5.0925.03±1.253.06±0.3312（31.6）13（34.2）13（34.2）15（39.5）10（26.3）8（21.1）5（13.2）对照组（n＝38）17（44.7）68.98±5.1324.83±1.382.99±0.3512（31.6）15（39.5）11（28.9）16（42.1）11（28.9）6（15.8）5（13.2）

χ2/tP

0.2110.646

0.7590.453

0.6620.512

0.8970.376

0.3100.857

0.3660.947

注：NYHA：纽约心脏协会

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包括强心、利尿、扩张血管等，并口服酒石酸美托洛尔（阿斯利康制药有限公司，规格：25 mg，国药准字：H32025391），起始剂量为6.25 mg/次，2次/d，以后视病情调整剂量，6.25 mg/次，2～3次/d。在此基础上，对照组患者联合应用缬沙坦（北京诺华制药有限公司，规格：80 mg，国药准字：H20040217），起始剂量为80 mg/次，1次/d，视病情调整剂量，最大剂量为160 mg/d；观察组患者联合应用沙库巴曲缬沙坦钠片（北京诺华制药有限公司，规格：50 mg，国药准字：J20190001），起始剂量为50 mg/次，2次/d，视病情调整剂量，最大剂量为200 mg/d。治疗3个月后复查。1.3　观察指标

1.3.1　心功能指标　分别于治疗前后采用HPSonos5500彩色多普勒超声心动仪（美国Philips公司）进行超声心动图检查，测定并计算患者治疗前后的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventri cular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室短轴缩短率（fractional shortening，FS）、心输出量（cardiac output，CO）。并采用6 min步行试验来评估患者心功能，试验3次，结果取平均值。

1.3.2　实验室检测　分别于治疗前后采集全部患者的清晨空腹肘静脉血5 ml，分离血清后待测。采用酶联免疫吸附测定检测并比较两组患者血清N-末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic pep-tide，NT-proBNP）、生长分化因子（growth differ ent-iation fa ctor，GDF）-15水平。

1.3.3　临床疗效　治疗后3个月，根据NYHA心功能分级评估患者的整体疗效：①显效：NYHA心功能分级提高2级及以上，同时心衰症状消失；②有效：

NYHA心功能分级提高１级，同时心衰症状有所缓解，但未消失；③无效：NYHA心功能分级无提高，同时心衰症状无变化[11]。总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

1.3.4　不良反应　记录全部患者服药期间有无出现不良反应，包括低血压、高钾血症、血管性水肿、肾功能损害、心动过缓、眩晕、胃肠道不适、恶性心律失常、心源性死亡等。

1.4　统计学方法　采用SPSS 23.0软件进行数据统计分析。计数资料以%表示，比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以x±s表示，比较采用t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。2　结果

2.1　治疗前后两组患者心功能状况比较　治疗后两组患者的LVEF、FS、CO均显著高于本组治疗前（均P＜0.05），LVEDD均显著小于本组治疗前（均P＜0.05），6 min步行距离均显著长于本组治疗前（均P＜0.05）。观察组患者治疗后LVEF、FS、CO均显著高于对照组（均P＜0.05），6 min步行距离显著长于对照组（P＜0.05），LVEDD显著小于对照组（P＜0.05）（表2）。

2.2　治疗前后两组患者实验室检测结果比较　治疗后两组患者的血清NT-proBNP、GDF-15水平均显著低于本组治疗前（均P＜0.05），且观察组患者血清NT-proBNP、GDF-15水平均显著低于对照组（均P＜ 0.05）（表3）。

2.3　两组患者的临床疗效与安全性比较　观察组患者总有效率显著高于对照组（P＜0.05）；两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表2　治疗前后两组患者心功能状况比较（x±s）

治疗前

组别

观察组（n＝38）对照组（n＝38）

tP

观察组（n＝38）对照组（n＝38）

tP

LVEF（%）38.36±6.8537.33±6.090.6930.49155.96±5.95*52.56±6.55*

2.3690.020

LVEDD（mm）60.03±7.3358.96±6.980.6520.51750.03±5.09*53.03±5.53*

2.4610.016

FS（%）36.19±3.8935.69±3.590.5820.56253.19±3.99*50.88±5.15*

2.1860.032

CO（L）3.31±1.033.10±0.990.9060.3684.59±1.09*4.03±1.16*

2.1690.033

6 min步行距离（m）202.09±15.55198.80±13.98

0.9700.335

285.89±29.03*270.90±25.98*

2.3720.020

治疗后

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05；LVEF：左心室射血分数；LVEDD：左心室舒张末期内径；FS：左心室短轴缩短率；CO：心输出量

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表3　治疗前后两组患者实验室检测结果比较（x±s）

组别NT-proBNP（pg/ml）GDF-15（pg/ml）治疗前观察组（n＝38）706.60±55.58820.09±63.30 对照组（n＝38）695.23±63.66798.98±68.83

t0.8291.392P0.4100.168

治疗后观察组（n＝38）409.36±60.09*

229.98±38.98* 对照组（n＝38）450.33±68.96*256.98±50.50*

t2.7612.609P0.0070.011注：与本组治疗前相比，*P＜0.05；NT-proBNP：N-末端脑

钠肽前体；GDF：生长分化因子

表4　两组患者临床疗效与安全性比较[例（%）]

组别显效有效无效总有效不良反应观察组23（60.5）12（31.6）3（7.9）35（92.1）5（13.2）（n＝38）

对照组19（50.0）9（23.7）10（26.3）28（73.7）3（7.9）（n＝38）

χ24.5470.140P0.0330.709

3　讨论

目前临床上CHF的常用药物包括β受体阻滞剂、利尿剂、正性肌力药物、血管扩张剂等，其中β受体阻滞剂因具有负性肌力作用曾被禁用于CHF患者。随着CHF发病机制的研究进展，目前β受体阻滞剂已成为CHF的基础治疗药物之一，常与其他药物联用来提高疗效。酒石酸美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，其能通过阻断肾小球旁细胞β受体来抑制过度激活的RAAS系统，从而减少水钠潴留，扩张周围血管，减轻心脏负荷，同时抑制交感神经兴奋，降低心率，改善心室的舒张与收缩功能，减少心肌耗氧量，提高心肌效能，对心室重构有一定的预防或逆转作用[12]。邓碧霞等[13]研究表明酒石酸美托洛尔控释片能显著改善老年慢性充血性心力衰竭患者的心功能。缬沙坦是一种经典的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB），其能阻断血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体，刺激未封闭的Ⅱ型受体，提高血浆血管紧张素Ⅱ水平，达到排钠、利尿与扩张血管的功效，从而改善心功能，抑制心肌重塑。目前缬沙坦已被广泛应用于高血压、心力衰竭、冠心病等多种心血管疾病的治疗，能提高老年CHF患者的疗效。王媛等[14]研究表明缬沙坦联合美托洛尔对老年CHF有较明显的治疗效果，安全性高。

沙库巴曲缬沙坦是CHF的一种新型治疗药物，

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2015年开始先后在美国、欧洲、中国获得上市批准。中华医学会心血管病学分会将沙库巴曲缬沙坦作为心力衰竭的Ⅰ类推荐治疗药物，预期其可能取代血管紧张素转换酶抑制剂与ARB[10]。多项研究证实了沙库巴曲缬沙坦治疗CHF的临床效果，认为其能明显改善CHF患者的预后，降低死亡风险[15,16]。但有关沙库巴曲缬沙坦治疗老年CHF患者的研究较少，其对于老年患者的安全性和有效性仍有待进一步探讨[17]。本研究结果表明，治疗3个月后两组患者的心功能相关指标、6 min步行距离、血清NT-proBNP和GDF-15水平均有明显改善。GDF-15是一种新型的CHF生物标志物，当心脏的压力负荷增大时，肌细胞会大量表达GDF-15，这有助于抑制心肌细胞的重塑与凋亡，是机体自我保护程序的一部分，故血清GDF-15水平能在一定程度上反映心功能状况[18,19]。桑明敏等[20]研究表明琥珀酸美托洛尔缓释片联合缬沙坦可明显降低老年CHF患者血清GDF-15水平，临床疗效显著。本研究结果表明，治疗后观察组患者的LVEF、FS、CO均显著高于对照组，6 min步行距离显著长于对照组，LVEDD、血清NT-proBNP、GDF-15水平均显著低于对照组，总有效率显著高于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦联合酒石酸美托洛尔对老年CHF患者的临床疗效优于缬沙坦联合酒石酸美托洛尔，这可能主要得益于沙库巴曲对缬沙坦的复合效果。沙库巴曲缬沙坦包含了沙库巴曲和缬沙坦两种主要成分，前者属于脑啡肽酶抑制剂，能提高心房钠尿肽等脑啡肽酶所降解的肽类水平，抑制醛固酮活性，从而抑制RAAS系统，发挥排钠、利尿与扩张血管的功效；而缬沙坦属于ARB类药物，能通过阻断血管紧张素受体来发挥类似的促尿钠排泄与血管扩张的作用，两种成分相互协作，共同改善患者的心肾功能。本研究中两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义，发生率不高，且均为短暂性不良反应（如头晕乏力、轻度心动过缓等），无恶性心律失常、心源性死亡等严重不良事件，不影响后续治疗。但本研究仍有不足之处，本研究属于单中心临床研究，纳入的例数较少，且观察时间较短，其远期疗效有待大样本的多中心研究证实。

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综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合酒石酸美托洛尔能显著改善老年CHF患者的心功能，临床疗效显著，安全可靠，值得临床推广应用。

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收稿日期：2019-07-03

本文编辑：王晨