盐酸二甲双胍缓释片人体药代动力学和相对生物利用度研究

南京Ⅸ科大学学报（ｎ然科学版）９２０ＡＣ下ＡＵＮＩＶＥＲＳｎＨＴＩＳＭＩ：Ｉ）ｉＣＩＮＡ¨Ｓ、ＡＮＩＩＮＣ（ＮｍｕｒａｌＳｃｉｅⅢ一ｅ第２７卷第９剃２００７年９爿盐酸二甲双胍缓释片人体药代动力学和相对生物利用度研究杨洁６，张银娣，胡刚，卓海通，沈建平（南京医科大学临床药璀研充所．汀苏南京２１（Ｘ圮９［摘要］目的：研究盐酸二甲双胍缓释片（受试删剂）和普通片（参比制剌）在健啭受诚者体山的曲代动力学过程和州刈牛物利用度．＝方法：２０辑男｜生志愿者随机自身交叉口服受试制削霸『参ＩＥ制刑．咀弃｜ｊ量｜＾ｊＪ制利各服用１（）ＩＨ）ｍｇ，多刹晨受试制刑｜｜Ｉ｛Ｈｌ０００Ｉ】礓×１次／天．参此制剂搬州５００ｍｇ×２次／天．『『ＩＩ浆巾一甲烈胍浓度使用ＨＩ，Ｌｃ—ＩＩｖ法洲定采ｊ｝Ｊ＝房窜模型进行埘Ｌ药浓度一时间数据分析，井计簧。药动学参数和卡Ｈ对牛物利用Ｊ耍、结果：受试制制ｎ』参比制利单剂请ｕ服后．甲双胍的ｃ・叫ｘ分别为（１６１±０－３７）斗∥ｍＩ和（２．４７ｉ０７４）斗∥ｍＭｌｍａｘ分别为（３．１０３±２１Ｏ６）ｈ神Ｉ（１，５１Ｏ７）１１；Ｔ。ｔ分别为（５】±１９）ｈ和（２．７±（）３）｝ｌ；Ａ乙Ｃ㈨分别为（１１．０８±２．８８）ｈ・阻ｇ／ｍ】和（１２６３）１１¨ｇ／ｍｌ；受越制剂相刘于参比制刹的，Ｉ二物利州度ｒ为（９２６±１４７）％。１受试制剂碲Ｉ参比制剂多剂量ｆ删Ｅ后一‘１’双胍的ｃｍａｘ分别为（１６Ｉ）±（】２５）ｍ｝ｒ／ｍｌ和（１５７±０４０）¨∥ｍｌ；Ｔ１１１ａｘ分别为（３．２和（１ｌ±００４）】１５）ｈ；Ｌ。仆别为（５５±３．１）ｈ和（３（）±０６）ｈ；ＡｕＣ。分刖为（１３２４±３０８）ｈ・斗ｇ／ｍ１啊ｌ（６９９±ｌ５【））ｈ・卜ｇ／ｍ１，受试制刑的相对毕物利＿ｌ｛｝ｊ度Ｆ为（９５３±１７．５）％。结论：受试制刷和参比制剂牛物等效，Ｈ只有缓释特性［关键词］二甲舣胍；缓释；苟代动Ｊ』学；乍物利Ｈ｛艘［中围分类号］Ｒ９６９１［文献标识码］Ａ［文章编号］１００７—４３６８（２００７）０９—０９２０一０４ＰｈａｒｍａｃＯｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｒｅｌａｔｉｖｅｂｉＯａＶａｉｌａｂ¨ｉｔｙｏｆｍｅｔｆＯｒｍｉｎｈｙｄｒＯｃｈＩＯ—ｄｅｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｉｎｈｅａＩｔｈｙＶＯＩｕｎｔｅｅｒｓＹＡＮＣＪｉｅ６，ＺＨＡＮＧＹｉｎ—ｄｉ，ＨＵＧａ“ｇ，ＺＨＵ０Ｈａｉ—ｆ０“ｇ，ＳＩⅡ￡ＮＪｉａｎ—Ｐｉ“ｇ（ｈ￡胁ｅ０厂ｃ２捌砌Ｐ＾ｎｒｍ∞ｏｆｏｇｙ，Ｍ＂Ｅ，，Ⅳ咖。ｗ［Ａｂｓｔｒ扯ｔ］ｏｂｊｅｃｔｈｅ：Ｔｏｃｏｍｐａｒｅ２，０Ｄ２９，孤：ｎⅡ）ｂｉｏａｖａｌｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｍｅ怕ｒｍｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌ州ｍｓｌｌｓｔａｉｎｅｄｐｈａ㈣ｏｋｉｎｅｈｃｓｐｅｒｄ８ｙｒｆＪｒａｎｄｒｅｌａｔｉｖｅｍｈ∽ｔａＩ，ｌ‘、ｔａ（Ｉｈｅ｜ｅｓｔｐ。。Ｐ３ｒａｔｊｏｎ）ｗｉ【ｈｍｃｔＲ）ＨｎｉＩｌｃｏｍＩｎｏｎｔａｂｌｅｌｅｎｒｏｌＪｅｄ抽ａｒａｎｄｏｍｉｚｃｄｍｕ『ｔ１一ｎｒａＩ（ｋ耽ｓＬｕｄｙ（ｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃ。ｐｍｐａｒａｔ】咖）ａＭｅｔｈｏｄｓ：ＴＭｌｔｙＩＩＪ“ｌｅｌｌｅｕｎｈｙｖｕｌｕｎＬｅｅ岛ｗｅｌｅｔｗＩ）＿“时ｃｒｏｓｓｏｖｅｒｄｅｓ磕ｎｗｌｌｈｏｎｃ８ｓｌ”９１ｅ—ｏｒａｌｄ【，ｓｃｓＩｕＩ】ｙ（１０００ｍｇ‘’ｎｔ。ｐｅｒ【｜。ｙｈｒｅａｃｈｐｒｅｐａｒａｆ】ｏｎ）ａｎｄ（１０００ｍｇｔ｝ＩｃｋｓＬｐｍｐａｌｕ【ｊｏｎａ１１ｄ５００ｍｇ【ｗｉｃ８ｐ８ｒｄ８ｙｆｏｒｔｈｅ伸隆ｒｅＴｌｃ。ｐ。。ｐａｒａｔｉｏｎ）ｂｙｈｉｇｈｒｈＰｐｌａｓｍａ∞ｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｌｎｅ哺）ｎ”】ｎｗａｓｗｃｒｃｄｅ‘ｔｅｒⅡｌｉＩＩｅｄｐ８ｄｏ珊ａｎｃｅａｎａｌｙｓｌｓｌｉｑｕｌｄｃｈｍｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ｈ川（．）Ａｔｗｔｌ＿ｆｌｏｍｐ８ｎ㈣ｔａｌｓｏｍ（＇ｌｌＦｌａｄｏｐｔｅｄｉｎｗａｓｍｅ饪ｏｍｌｎｐｌａｓｍａ㈨ｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｌｌ—ｔｉｍｅｄａｔａ｝啪ａｒＴｎａｒｆｌｋｌｎ时ｌ‘１５ＬｅｓｔＩ舢ＩｎｃｔｅＨｗｅｒｅｃａｌｃｕｌａｔｅｄａｎｄｗｅｒｅｂｌｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔａｎａｌｙ“’（１Ｉｋｓｌｌｌｔｓ：Ｔｈｅｍａ抽ｐｈ㈣ａｃｏ“ｎｅｔｉｏｐ８咖ｅｔｅｒｓｔ，ｆｔｈｅｐｒ。ｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒｅｆｅｒｅｌｌｃ。ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｓｆｄｌｏｗｉ”ｇ：Ｉｎｓｉ“ｇｌｅ一咄ｇｒｏ“ｐ，Ｃｍａｘｗａｓ（１６ｌ±０３７）ａｎｄ（２４７±Ｏ．７４）“∥ｍｌ；Ｔｍａｘ（３ｌ±０６）ａｎｄ（１５±０．７）ｈ；Ｔｌｎ（５１±１９）ａｎｔｊ（２７±０３）ｈ；ＡＵＣｎ（１ｌＯＢ±２雌）ａｎｄ（１２０３±２．６３）ｈ－肛鼻／ｍｌ１４７）％．ＩｎＭｕｈｌ—ｄｏｓｅｇｒｏ“Ｐ：Ｃ㈣㈣（Ｉ１ａｎｄｔｈｅ忡ｌａＩ啪ｂｉｏａｖａｉｌａＩｌｌｌｉ‘ｙ‘，ｒｌｈｃｔ州‘ｐ。。ｐ８ｍｍｎｗｕｓ（９２６１６０±Ｏ．２５）ａｎｄ（Ｉ．５７±０．４０）雌／ｍｌ；Ｔ【【【Ｈｘ（３２±０４）ａｎｄ（Ｉ．１Ｏ．５）ｈ；Ｔ—ｔ（５．５±３１）１１ａｎｄ（３０±０６）ｈ；Ａｕｃｓｓ（１３２４１７３．０８）ａｎｄ（６９９±ｉ５０）ｈ・肛ｇ／Ⅱｌｌ，ａｎｄｔ１１ｅｒｃｈＩｌｖｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｃｈｅｔｅｓ‘ｐｒｅｐａｍｔｉｏｎｗａｓ（９５３ｗａｓ５）％．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｔｅｓ‘ｐｒ。ｐａｍｔｉｏｎｈｌｔ，｛：ｑｕｌｖｄｅｌｌＩｔｏｔｈ㈨ｆｅｒｅｌｌｃｅｃｏｍｍｏｎｔａｈｌｅｔ，ａｎｄｓｈ㈣ｄｔｈｃＰｈ黜ｔｃ而ｓｔｌｆ—ｓ‘＇ｆｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｏ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｍｅｔｆｏ唧ｉ“；ｓｕｓ｜ａｉｎｅｄｒｅＩｅａ解；ｐｈａ丌ｎａ叭，ｋｌｎｅｔｉｃ８；ｂｉ。ａｖａｉｌａｂｌｌｉｔ、【ＡｃＬａＵ１１ＪｖＭｅｄＮａ“Ｊ】ｎｇ．２００７．２７（呻）：９２０—９２３］盐酸二甲双胍是一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的传统口服降糖药．目前已在国内广泛应用。近年来，对其的药理研究有了长足的进步，在肥胖痛“、ａ现在南京医科大学附属无锡一院药剂科．江苏无锡２】４００２非酒特性脂肪肝。２１、代谢综合征…、多囊卵巢综合万方数据　第２７卷第９期２【）（Ｊ７年９月杨淌等：盐酸二甲烈胍缓释片人体药代动，Ｊ学和相对生物利片ｊ度研究９２１征”、心力衰竭’１等症的临床应用中取得了较大的进展。：甲双胍普通剂划冈口服半衰划短，每廿须服用２～３次。，采用缓释剂型，药物作用甲稳，避免ｆ｜『【药浓度过高｛Ｉ起的药品＿ｉ良反应，同时可减少服药次数．提高患者的依从性。本芟验旨在研究江苏昆山培力药品有限公司试制的盐酸二甲双胍缓释片在健康受试者体内的药代动力学参数及其缓释特征．并比较其与市售普通制剂的相刘牛物利用度。１材料和方法Ｊ．Ｉ材料受试制剂为盐酸二甲烈胍缓释片（汀掰、昆…培山药．协有限公司试制，批号０５０２０１，规格５００ｆｌｌｇ／片）：参比制剂为盐酸二甲双胍普通片（深圳中联制药有限公司，批号２００５０６１７０，规格２５０ｌｎｇ／片，商品名为美迪康）。盐酸二甲双胍列照品（浙江可立思安制药有限公司，含量９９．６％）；已腈为色谱纯，试验用水为双蒸去离子水，其余试剂均为分析纯。２０名男性健康志愿受试者，年龄（２３．２±ｌ１）岁，体重（６８．（）±２．（））ｋ，常规体检及生化检验结果证明肝肾功能、ｌｎｌ糖均诈常，心电图正常，精神状态良好。受试前２周及实验期间术服用其他药物，试验期间忌烟、酒和油腻食物，饮食统一。整个试验过程严格遵照ＧＣＰ要求执行。受试者对试验目的与要求完全了解．并签署知情同意书。试验经伦理委员会同意后进行。１．２方法日本岛津系列高效液相色潜仪（包括ＬＣ—１０ＡＤ泵．ｓＰＤ．１０ＡｖＰ紫外榆测器．ｓＩＬ广ＨＴＡ自动进样器，Ｌｃｓｏｌｕｔｉｏｎｖｅｒｌｘ色潜工作站）；ＩＮ—１８０柱温箱（上海英泰克技术研究所）。色潜柱：ＬｉｃｈｍｓｐｈｅｒＣ１８（４．６ｍｍ×２５０．Ｏｍｎｌ，５斗ｌｎ）；流动相：乙腈：３ｍｍｏＬ／Ｌ十二烷基磺酸钠水溶液（含０．５％ｉ乙胺，Ｊ材磷酸调节ｐＨ值至２．６０）＝３６：６４；流速：１ｍＬ／ｍｊ”；柱温：３０℃；检测波长：２３２ｎｍ。精密吸取血浆样品０．４ｍｌ置尖底塑料离心管中．加人２０％高氯酸Ｏ．１ｍ１，涡旋３０ｓ，于１６０００ｒ／ｍｉｌｌ高速离心１０ｍｊｎ，吸取上清液４０¨１直接进样测定．以外标法峰面积定量计算。本试验采用双交叉设计，２次服药相隔７天作为清洗期。单剂量研究２０名受试者随机分成２组，空腹过夜（１２ｈ）于早晨７：００分别口服受试制剂２片或参比制剂４片．用２００“温开水送服，服药２ｈ后万　方数据自巾进水，服药４ｈ后统一进餐。受斌扦服药后避免剧烈运动．亦不得长时间卧床。试验组采血时间为服药前及服药后Ｏ．５、１．Ｏ、１．５、２０、３．Ｏ、４．Ｏ、５．Ｏ、６．Ｏ、８Ｏ、１０，Ｏ、１２．０、１５．０、２４．Ｏｈ。参比组采Ｉ仃Ｌ时间为服药前及服药后Ｏ２５、Ｏ．５０、０．７５、１．００、１．５０、２．００、３．００、４．００、６．ｏｏ、８．００、１０．００、１２．００、１５００１１。每次采血４ｍｌ，置肝素抗凝试管，离心分离血浆于一２０℃冰箱保存待测。多剂苗研究用单剂量研究的受试者继续进行多剂量研究。试验组于每日晨７：００口服受试制剂２片：参比组于每日７：００和１９：００各ｕ服参比制剂２片：空腹２００ｍｌ温开水送服，连续６天。两组受试者从第４～６天，每天早上服药前皆取ｍ１次。，试验组筇６灭于服药后Ｏ．５、１．Ｏ、１．５、２．Ｏ、３．０、４．Ｏ、５．Ｏ、６．Ｏ、８．Ｏ、１０．０、１２．０、１５．０、２４．Ｏｈ采血。参比组第６天于服药后０．２５、０．５０、０７５、１．（）ｏ、１５０、２ｏｏ、３．００、４．００、６．００、８．００、１０．００、１２．００ｈ采血。每次采血量及血浆保存力‘法同中剂最研究。１＿３统计学方１击本试验所得血药浓度数据采用中同药科大学药代中心编写的ＢＡＰＰ２０和中国药理学会编写的３Ｐ９７软件包进行药代动力学参数计算，ｃｍａｘ和７ｒｍａｘ采用实测值。所有参数均采用分别方差分析和双单侧￡检验。其巾，Ａｕｃ和ｃｍａｘ进行自然对数转换后先用双交叉实验设计的方差分析．再用双向单侧￡检验进行生物等效性评价。Ｔｍａｘ非参数检验采用Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符号秩检验方法。２结果在上述色普条件下，测得服药前李白血浆、盐酸二甲双胍标准溶液、受试者服药后血浆样品的色谱罔，盐酸二甲双胍分离良好，血浆中的内源性物质不干扰分析（图１）。二甲双胍保留时间约为８２ｍｉｎ。二甲双胍在Ｏ．０４４—５．６５０汕ｇ／ｍ１浓度范同内呈良好线性关系．其直线同归方程为ｃ＝８．９４×１０啊＋０．００２８２（ｒ＝０．９９９９，ｎ＝６），最小榆测限为４４ｎ∥ｍｌ。４个质控浓度（２．８３、Ｏ．７ｌ、Ｏ．３５、Ｏ．０４４扯ｇ／ｍ１）的Ｒ内变异和日间变异（ＲＳＤ）均＜１０％（表１）。相对回收率在（９０２±５．９）％～（９９－８±２．０）％，提取回收率＞８５％（表２），二甲双胍在一２０℃保存３６天稳定。质控样品的实测值与加入值误差均＜５％。２．１血药浓度测定结果２０名受试者单剂量和多剂量口服受试和参比制剂后的平均血药浓度一时问曲线见图２、３。南京医科大学学报第２７卷第９期２∞７年９月０ｒ——五——１Ｆ］Ｆｔ／ｍｌｎ３（１ｌ／…６０ＣＯｒ—————————’——————————ｒ—————————１——一Ｏ３０６０９０ｔ／ｍ】ｎｒ——————．１．．．．．．．．Ｔ．．．．————ｒ——一Ｄ００３０６０９Ｏ１／１ｗｉｎ＾：空白血浆；Ｂ二甲积眶标准溶液：ｃ：空白血浆十二甲双胍标准溶随．Ｄ：受试者血浆。【习１盐酸一｝ｆ｛双胍色暗图Ｆｉｇ１Ｃｈｍｍａｔｏｇｒａｍ０｛ｍｅｔ岛ｒｍｉｎｈｙｄＨ）【。ｈＩ“ｄｅ表ｌ二甲双胍测定的日内、日间变异Ｔ曲ｌＩｎ蛔‘－ｄ纠ａｎｄ’ｍｌ豫．ｄ８ｙｓｐｒｅｃ话ｉｏｎ硝ｍｅ儇玎谢ｎ２８３０３１５７５８±６４０４２０３１９０１７±２０７５Ｏ，７０７１０７７１８４±２３８５３１７９５６１±２２００２．８０３５（１３７９２ｌ±６３８ｌ７３Ｓ９３３±ｌ６０９４．１Ｏ．Ｄ４４４１２６±２９０７０４８３０±４６】９５受试和参比试剂在多剂量给药第４、５、６天测得的平均谷浓度数据经配对￡检验，差异均无显著眭意义．表明两者均已达到稳态浓度。２，２药代动力学参数２０名受试者单剂量和多剂量口服受试和参比万　方数据制剂后的平均药代动力’｝’参数见表３。２．３相对生物利用度ｚＯ名受试者单剂量和多剂量Ｌ】服受试袖参比制剂后的相对生物利用度分别为（９２．６±ｊ４７）％和（９５３±１７．５）％。受试制嗣Ａ０ｃ。。的９０％置信区间落在参比制剂Ａｕｃ∞的８６．１ｌ％～９５．５６％之间．Ａｕｃｓｓ的９０％置信区间落在参比制剂ＡＬ－Ｃｓｓ的８７．９６％～１００．２５％之问，符合生物等效性评价要求（８０％～１２５％）。表２血浆中二甲双胍的回收宰Ｔａｂ２ＲｅｃｏＶｅｒｙｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎｆｒｏｍｐｌａｓｍｎ（ｎ＝５质控址度相对同收率（％）捉取回收毕（％）（¨∥ｍ１）ｉ±ｓＲＳＤｉ±５ＲＳＤ２Ｓ３０９９８±２Ｏ２０９６．３±２Ｏ２００７】Ｏ９７６±３０３，１９４０±２９３ｌｆ＞３５０９７７±ｊ．６】．７９ｌ９±１．６Ｉ７０（１４４９０２±５．９６５８５６±６０７０３０—２－５毛２ｏ３１５菱邶ｑ，０Ｏ５１０１５２０２５３０＋磐比；—［卜受试。时间ｃ｝－）图２健康受试者单剂量口服二甲烈胍向药浓度时问曲线｝蜷２Ｍ啪ｐｌａｓｍａｃｏｎｃｅｎｌｒａｌ】ｏｎ・１１ｍｅｃｕｎｅ０ｆｍｅｌ如ｎｎ；ｎｉｎｖｑＩ岬Ｉｅｅ培ａｆ把ｒａⅢｎ奢ｅ－ｄｏｓｅ嘲Ｉａｄｎｌｌｎｌｓ￡憎￡ｌｆｌＨ毛蠡蛏＋参比；廿受试。时间（ｈ）图３健康受试者多剂量口服二甲烈胍向药浓度时间曲线¨ｇ３Ｍｅａｎｐｌａｓｍａｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ・ｔｌｍｅｃｕ“ｅｏｆｍｅⅡｏ吼ｉｎｉｎｖｏｈｌｎｌｅｅｒｓａｆｔｅｒｍｕｈｌ－ｄｎｓ刚ｒａｌⅢｌｍｉｎｌｓｔｒａ“ｕｎ３讨论本研究在文献””报道基础上，简化血浆样品处理及检测方法，采用２０％高氯酸作为沉淀剂直接沉淀蛋白，操作简便、专一性强、灵敏度高、线性良好，第２７卷第９期２００７年９月杨沽等：盐酸一ｆｆｉ双胍缓释片人体药代动力学和槲对生物利用度研究－９２３・表３健康受试者单剂量和多剂量口服二甲双胍的药代动力学参数Ｔａｂ３Ｐｈａｒｍａｃｏ“ｎｅｔｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎｉｎｖｏＩｕｎｔｅｅｒｓａｆｔｅｒｓｉｎｇｌｅ＿ａｎｄｍｕｌｔｉ－ｄｏｓｅｓｏｒａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ各项指标均口ｊ满足生物样本分析要求。本研究药动学参数结果与同内文献报道博可基本一致。服用相同剂量时，受试制剂的Ｔｍａｘ、ＭＲＴ、ｔ。。约为参比制剂的２倍．存在显著性差异，表明受试制剂具有缓释特征。多剂量研究表明，受试制剂Ｃｍａｘ的９０％置信区间落在参比制剂Ｃｍａｘ的９４．３７％～１１４．３８％之间．ｃａｖ的９０％置信区间落在参比制剂Ｃａｖ的８８．１７％～１００．５８％之间，均符合生物等『４１ＩＪｌｅｓ【：｛ｒｉｌ）ｌｉｖｅｄｉｅｔｉｎｎ（Ｊｎａｌ‘１０ｈｏｌｉｃｆａｌｔｙ１ｊｖｅｒ（“ｓｃａｓｅ［Ｊ］．Ａｍ－ｌＧａｓｆ几）ｅｎｔｅｍｌ．２００５．１００（５）：１０８２一】０９０［３］Ａｇｕｉａｒ１．Ｇ，ＢａｈｊａＬＲ，Ｖｉｌｌｅｌ“Ｎ，ｅｔａ１．ＭｅＬｎ）ｆｍｉｎｉｍ｝】“ＪｖｅｓｅｎｄｏｔｈｃｌｉａＪｖａｓ（、ｕｌａｒｒｃａ‘‘【ｉｖｉｔｙｔｙＰｅ２ｄｉａｌ）ｅ“ｃｐａＩｊｅｌｌｌｓｗｉｔｈｉｎｆｉｎ卜ｄｅｇｒｃｃｒｅｌａｔｉｖｃｓｏｆ８ｙ小ｌｒｕｍｅａｒｌｄＩｌｌｅｔａＪ）ｏｌｉｃｎ（Ｊｒｍｕ】ｇｌｕｃｏｓｅｍｌｅｍｎｃｅ［Ｊ］．【）ｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２００６，２９（５）：１０８３一１０８９ＮａｗｒｏｃｋａｉｎＪ，Ｓｔａ“：ｚｅｗｓｋｉＡ．Ｅｆｆｂｃｔｓｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｏｖａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｄｅｐｅｎｄｓｏｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈ效性评价对浓度参数的要求ｑＱ％～ｕ３％）。综合其他参数情况可以判断，该缓释剂型每日１次口服１０００ｉＪ鹪ｕ括ｌ即ｓｉ｝ｔａｎｒＰｉＪ！ｆ：ｙｎＰ“’ｆｆｎｆ“｝‘一ｎ‘’ｆ？２ｆ矿１７，２｛ｒ４１・２３１—２３７ｍｇ与普通片每日２次、每次ｕ服５００Ｉｎｇ生［５］ＭａｓｏｕｄｉＦＡ，１ｎｚｕｃｃｈｉＳＥ，ＷａｎｇＹ，ｅｔａＬＴｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ，ｉｎｏｌｄｅ７ｐａ“ｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓ物等效。禁食状态下二甲双胍治疗浓度约为Ｏ．５～１．ｏ斗∥ｍｌ，进食后则为１～２¨ｇ／ｎｌｌ［１０］。本研究显示，稳态时受试制剂维持血药浓度１¨；；；／ｍｌ以上的时问约为５ｍｅｔｆｏｎｎｉｎ，ａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓａｎｄｈｅａｎｆａｉｌｕｒｅ：ａｎｏｂｓｅⅣ“ｉｏｎａｌｓｔｕｄｙ［ＪＪ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１１ｅ【Ｉｂ咖ｉｎ２００５．１１１（５）：５８３—５９０［６］ＣｈｅｎｇｈｕｍａｎＣＬ，ＣｈｏｕｐｌａｓｍａｃＨ．Ｄｅｔｅｍｉｎａｔｉｏｎｂｙｏｆｊｎｈｉｇｈ—ｐｅｒ｛’０ｍａｎｃｅ１ｉｑｕｉｄｈ．而参比制剂仅为２．５ｈ。这表明该缓释剂型在避ｃｈｍｍａｔｎｇｒ８ｐｈｙｗｉｔｈｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃｄｅｔｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ免血药浓度过高引起不良反应的同时，又可解决有效血药浓度维持时间过短导致的药效短暂的问题。试验期间受试者对盐酸二甲双胍的耐受性较好，尢严重不良反应，仅少数受试者出现一过性轻度腹泻，无１铡因不安反廊而终｜卜试验。由此判断，盐酸二甲双胍在本试验剂量下安全性较好。［参考文献］ＤａｓｔｊｅｒｄｌＭＳ，ＫａｚｅｍｉＣｈｒｏｍａｔｏｇｒＢＢｉｏｍｅｄＳｃｉＡｐｐｌ，２００ｌ，７６２（１）：５１—５８Ａ，ｅＩａ１．Ｒａｐｉｄｉ７ｊｚ８曙ｈｉＡ，Ｆｏｍｌ】ｔａ¨ＳＭ，Ｓｈ如ａＩｊｄｅｔｅｒｒｎｉｎａｔｉｏｎｐａｉｒｏｆｍｅ【ｆｏｒｍｊｎｉｎｈｕｍａ“ｐｌａｓｍａｌＪｓ】ｎｇｉｏｎ－ＨＰＬｃ［Ｊ］．ＪＰＩｌａｒｍＢｉｏｍｅｄＡｎａｌ，２００３，３ｌ（１）：１９７一瑚［８］丁一冰，张尊建，田媛，等．盐酸二甲双胍缓释片人体相对生物利用度及其药代动力学研究［Ｊ］．中国药科大学学报．２００３，３４（５）：４３８—４４１Ｆ，Ｎａｊａｆｊａｎ［９］陈勇川，何菊英，唐敏，等．盐酸二甲双胍缓释片人体Ａ，ｅ‘ａ１．Ａｎｏｐｅｎ—ＩａｂｅＩｍｅｔｆｏＨｎｉｎｐｉｌｏｔ８ｔｕｄｙｏｆｔｈｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｍｐｙｏｆｆ｜ｕｏｘｅｔｉｎｅｆｂｒｗｅｉｇｈｔｒｅｄｕｃｔｉｏｎａｎｄ相对生物利用度及其药代动力学研究［Ｊ］．第三军医大学学报，２００５，２７（２１）：２１４８—２１５０［Ｊ］．ＩｎｔＪ０ｂｅｓ，２００７，３ｌ（４）：７１３—７１７［１０］ＳｃｈｅｅｎＡＪ．ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｆｒｎａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓＣ１ｉｎｏｆｍｅｔｆｏｎＴｌｉｎ［Ｊ］．［２］ＢｕｇｉａｎｅｓｉＥ，ＧｅｎｔｉｌｃｏｒｅＥ，ＭａｎｉｎｉＲ，ｅｔａ１．ＡｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆＰｈａｒｎｌａｃｏｋｉｎｅｔ，１９９６，３０（５）：３５９—３７１ｍｅｔｆｂｍｌｉｎｖｅｒｓｕｓｖｉｔａｍｉｎＥ［收稿日期］２００７—０３—１９ｏｒ万方数据